21/2/11

Neuroprotección con Cannabinoides.

He aquí la sorpresa, una serie de entradas invitadas que comienzan hoy. La temática de estas entradas será sobre temas de investigación científica o problemas medioambientales y técnicos actuales, en lugar de la ciencia cotidiana sobre la que trata este blog desde hace cuatro años.

La primera de ellas trata sobre la neuroprotección con cannabonoides y la ha escrito Mike, que trabaja en el Grupo en investigación en cannabinoides de la Universidad Complutense de Madrid. Os dejo con él:

Neuroprotección con Cannabinoides

Las enfermedades neurodegenerativas son aquellas donde en un área específica del sistema nervioso central se produce la pérdida de función y muerte de neuronas. Son el gran reto de la medicina del siglo XXI, ya que si bien es cierto que pueden aparecer a cualquier edad, su incidencia se dispara a partir de los 50-60 años, y debido a que cada vez la esperanza de vida en las sociedades desarrolladas es mayor, aparecen más casos de estas enfermedades. Son altamente incapacitantes, ya que producen diferentes tipos de demencias y trastornos motores, afectando no sólo a los pacientes sino a todo su entorno de familiares y conocidos. De casi todas ellas se desconoce exactamente el porqué aparecen ni porqué provocan la muerte neuronal y en la actualidad ninguna de ellas tiene cura, existiendo sólo para algunas de ellas tratamiento paliativo.


Según las neuronas perdidas, se producirán una serie de síntomas que diferencian a estas enfermedades entre sí, aunque su muerte comparta muchas causas en común. Así, en el Alzheimer se produce la degeneración y pérdida de neuronas de la corteza (la región más superficial del cerebro) en los lóbulos parietal y temporal, dando lugar a la demencia que todos conocemos. En el Parkinson, las neuronas afectadas son las neuronas dopaminérgicas, productoras del neurotransmisor excitatorio dopamina (el mismo encargado de generar los comportamientos de adicción en otro nucleo cerebral, el nucleo accumbens) de la substantia nigra, que forma parte del complejo circuito de los ganglios basales, relacionado entre otros aspectos con la coordinación del movimiento. En la enfermedad deHuntington, conocida por estar diagnosticada con ella la doctora "Trece" de la serie de TV House, las neuronas que mueren son las gabaérgicas (productoras de otro neurotransmisor llamado GABA), del estriado de los ganglios basales. En este caso los pacientes también presentan síntomas motores aunque de características diferentes al Parkison, denominado Corea de Huntington o con el folclórico nombre de "Baile de San Vito", por el movimiento característico de estos enfermos (corea viene del griego "khoreia" que era un tipo de danza). En la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) que tiene postrado en una silla de ruedas al físico Stephen Hawking, las neuronas encargadas de inervar los músculos, las neuronas motoras, mueren dejando a éstos atrofiados y paralizados. En los EEUU también se conoce como enfermedad de Lou Gehrig, considerado mejor primera base de la historia del Baseball y que jugó 2130 partidos consecutivos con los New York Yankees en los años 30 hasta ser diagnosticado con ELA, muriendo 2 años después. De hecho la esperanza de vida de los pacientes diagnosticados con ELA es de 3 a 5 años. Stephen Hawking lleva más de 40 años diagnosticado, desde los 21 años, y nadie sabe a qué se debe su larga supervivencia.

Las causas por las que aparecen estas enfermedades se desconocen en la mayoría de los casos. Excepto en el Huntington, donde la enfermedad es debida a la mutación de un solo gen, que codifica para una proteina llama Huntingtina, el resto no se sabe por qué aparecen, aunque unos pocos casos se sabe que están asociados con ciertas mutaciones en uno o más genes. Además la muerte neuronal no depende exclusivamente de las neuronas, sino que tiene como cómplices al resto de células que rodean a las neuronas.

En el Sistema Nervioso Central no sólo hay neuronas.

Desde principios de siglo se sabe que aparte de las neuronas, en el sistema nervioso central existen otro tipo de células que se llamaron con el nombre genérico de glía, ya que se pensaba que contribuían a mantener "pegadas" a las neuronas. Desde hace relativamente poco tiempo se sabe que ésta no es su principal función, sino que además son indispensables para el correcto funcionamiento de nuestro sistema nervioso central. Esta glía esta compuesta por oligodendrocitos, que son las células que forman la vaina de mielina, imprescindible para la correcta transmisión del impulso nervioso a través del axón de la neurona (como el aislante plástico en un cable eléctrico), los astrocitos, encargados de ejercer de intermediarios entre la barrera hematoencefálica que aisla al sistema nervioso central del resto del organismo y las neuronas, y la microglía, macrófagos (como esaespecie de máquinas comecocos de Érase una vez...la vida) del sistema nervioso central encargados de mantener limpio el tejido nervioso.




En todas las enfermedades neurodegenerativas, la actividad de esta glía se ve alterada, potenciando en ocasiones el daño a las neuronas y contribuyendo a su muerte.

¿Y dónde entran los cannabinoides en todo esto?


Los cannabinoides se denominan así por ser moléculas derivadas de la Cannabis sativa (marihuana para los amigos). A mediados de los años 60, Yield Gaoni y su colega Raphael Mechoulam, "padre" de la investigación del sistema cannabinoide, describieron por primera vez la estructura del principal cannabinoide psicoactivo (esto es, que produce una alteración en la sinapsis neuronal), el THC. Posteriormente a finales de los años '80, se descubrió que el efecto del THC venía dado por un receptor, al que se denominó receptor cannabinoide tipo 1 o CB1 que es uno de los receptores de mayor expresión a lo largo de todo el cerebro. Más adelante se descubrió el receptor CB2. Dado que el THC es producido sólamente por una planta superior de entre las más de 400.000 especies conocidas, y que el receptor cannabinoide se encuentra en todos los animales, desde moluscos hasta humanos, los científicos dedujeron que el receptor no se encontraba en nuestro cerebro para poder colocarnos al fumar porros, si no que tenía que estar ahí por alguna otra razón. Los receptores son proteínas que unen otras moléculas, los ligandos, activando así una cascada de señalización. A principios de los años '90 por tanto, nuevamente el laboratorio de Raphael Mechoulam descubrió lípidos complejos que actuaban activando a dichos receptores, auténticos cannabinoides endógenos, de los cuales al más importante de ellos se le dió el sugerente nombre de anandamida cuyo nombre deriva de la palabra sánscrita "ananda" (alegría o felicidad suprema) y el enlace químico "amida". Además de los ligandos endógenos y los receptores cannabinoides, existen toda una serie de enzimas especializadas en sintetizar, transportar y degradar dichos endocannabinoides, por lo que forman en conjunto todo un sistema de señalización y comunicación intercelular al que se ha bautizado como Sistema Endocannabinoide Endógeno (SCE).


El sistema cannabinoide endógeno está implicado en el desarrollo del SNC, la relajación, la regulación de la ingesta de alimentos, el sueño, la capacidad de olvidar y la protección neuronal. Los endocannabinoides no se consideran neurotransmisores ya que funcionan hacia atrás, de manera retrógrada, al producirse en la neurona post-sináptica y activar a la neurona pre-sináptica. (una sinapsis, que es la comunicación que se da en la brecha entre neurona y neurona, se produce por la participación de neurotransmisores bien excitatorios como la serotonina, el glutamato o la dopamina o bien inhibitorios como el GABA, de una neurona pre-sináptica a otra post-sináptica). Sin embargo son moduladores de la sinapsis, ya que su actividad y la activación de los receptores cannabinoides altera la función de neurotransmisores.

En condiciones patológicas, el SCE juega un papel crucial, viéndose alterados los niveles de receptores, enzimas de síntesis y degradación y endocannabinoides de manera que pueden reducir o incrementar el daño producido en el entorno de la región afectada por la muerte neuronal.

En las enfermedades neurodegenerativas, se piensa que los cannabinoides pueden resultar beneficiosos a tres niveles diferentes que afectan a la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas:

- La propia estructura química de los cannabinoides es antioxidante. En condiciones normales, las moléculas oxidantes nocivas para las células (los llamados radicales libres o más específicamente los ROS (reactive oxygen species) y los RNS (reactive nitrogen species) se ven compensadas por parte de moléculas antioxidantes. Se sabe que en las enfermedades neurodegenerativas este equilibrio se ve alterado, inclinándose la balanza hacia las especies reactivas, que dañan lípidos, proteínas y ADN, causando la muerte celular. En este caso los cannabinoides, de una manera independiente de receptor neutralizarían la actividad de dichas especies reactivas reduciendo el daño neuronal.

- Una de las actividades del receptor CB1, que se encuentra sobre todo en neuronas, es regular la sinapsis excitatoria producida por el neurotransmisor glutamato. El problema es que en algunas enfermedades neurodegenerativas, la liberación de glutamato, que normalmente está estrictamente controlada, se desmadra, produciendo que la neurona post-sináptica muera. La activacion de CB1 inhibe la liberacion de glutamato y evita que ocurra este daño denominado excitotoxicidad.



- El receptor CB2 se encuentra sobre todo en las células gliales de las que hemos hablado antes. En condiciones normales la glía ayuda a las neuronas, pero en condiciones patólogicas, por multitud de señales tóxicas, la microglía que inicialmente se encarga de la limpieza de desechos tóxicos producidos por las neuronas, comienza ella misma a secretar sustancias tóxicas que contribuyen al daño neuronal. La activación de CB2 evita que se produzcan dichas sustancias tóxicas por parte de la microglía, evitandose de esta manera males mayores para las neuronas.

Existen toda una multitud de herramientas farmacológicas que permiten modular y estudiar al SCE en una investigación donde se dan la mano la bioquímica, las neurociencias y la biomedicina para buscar una solución que aunque puede que no logre curar estas enfermedades, si que logre o bien frenar o bien retardar el avance de los síntomas limitando el daño neuronal e incrementándose de esta manera la calidad de vida de los pacientes y sus allegados.

En la actualidad existen diversas enfermedades en las que se investiga la utilidad de medicamentos derivados de la marihuana y hay varios medicamentos que contienen THC sintético como el Marinol o la Nabilona usados para evitar las náuseas y vómitos derivados de la quimioterápia en tratamientos de diversos tipos de cáncer o el Sativex (r), un extracto botánico de THC y CBD, otro tipo de cannabinoide antioxidante y sin efectos psicoactivos, que se usa para tratar el dolor neuropático y la espasticidad que aparecen en la esclerosis múltiple y que recientemente se ha aprobado en nuestro país para su comercialización por la farmacéutica Almirall.



Video que muestra la formación de una sinapsis relacionada con el reconocimiento de un olor nuevo en el hipocampo de un ratón http://bcove.me/2d6reqth

Video del profesor Raphael Mechoulam hablando sobre cannabinoides y neuroprotección http://www.youtube.com/watch?v=Wmqh1Q2cnD0.

11 comentarios:

  1. Muy interesante.
    Aunque imagino que son hipótesis aún no probadas en humanos.
    Y habría que aclarar (para los que piensan que el cannabis es una droga inocua) que una cosa es el posible uso médico que se le dé (que en la actualidad queda limitado a casos muy concretos y la mayoría de las veces son por desgraca pacientes terminales)
    Y que el consumo de cannabis se relacona con cuadros de psicosis más o menos graves y con un porcentaje relativamente alto de esquizofrenia.

    Quiero decir, que todo está muy bien, y que su aplicación en ese campo sería genial. Pero que el hecho de que tenga una aplicación médica, no significa que sea bueno (lo digo por la aceptación social que tiene el cannabis... porque todo el mundo sabe que la aspirina es muy buena para algunas cosas y no por ello se le ocurre tomarse una caja al día...)

    ResponderEliminar
    Respuestas
    1. Todas las drogas son perjudiciales y la que más muertes a causado y causara es 100% legal ( alcohol) wiski ,vodka,gin.o cualquier otra preparación.
      Yo legalizaria todas y cada vez que quisieran consumir al medico a sacar receta y que les avisase de los peligros! desp receta en mano a la farmacia 1gramo 1centimo! los primeros 5 años abria un subidon de sobredosis y muertes,desp ya empezarian a ser conscientes y no tendria mas consumo que el comprar una caja de aspirina.

      Eliminar
  2. No hay que confundir el consumo de cannabis con la aplicación terapéutica de medicamentos derivados de la marihuana. Cuando una persona fuma marihuana no sabe ni qué cannabinoides está consumiendo ni en que dosis (de hecho la mayoría de la marihuana de consumo de "ocio" está manipulada para que produzca mucho THC y casi nada de Cannabidiol, que es el cannabinoide derivado de la C. sativa al que se atribuyen efectos anti-inflamatorios).
    Los fármacos derivados de cannabinoides no solo son derivados de extractos botánicos, si no también otras moléculas sínteticas que activen o bloqueen los receptores cannabinoides o que potencien la síntesis o eviten la degradación de los endocannabinoides (los que produce tu cuerpo normalmente). O incluso consistir en derivados de esos endocannabinoides. En definitiva cualquier molécula que module la actividad del sistema cannabinoide endógeno cuando esté está alterado por causas patológicas.
    Y evidentemente los posibles fármacos derivados de la marihuana tienen que pasar todos los ensayos clínicos y sus diversas fases desde modelos celulares, animales in vivo, inocuidad para el ser humano y mejora del efecto otro fármaco ya existente en el mercado, como cualquier otro fármaco.

    A nadie se le ocurre poner en duda la utilidad de los opiáceos, morfina y derivados en medicina y nadie le pone pegas a que salgan de la Papaver sommiferum, de la que también se saca la heroína, bastante más nociva que la marihuana.
    Te equivocas en eso de que sean hipótesis no probadas en humanos. Lamentablemente hay multitud de datos de multitud de investigaciones que apoyan la realización de multitud de ensayos clínicos en humanos, pero existe mucha hipocresía y miedo por parte de los que ponen la pasta para hacer esos ensayos que piensan que medicamentos derivados de la marihuana=fumar porros=muy malo y muy mal visto=ni apruebo ni pongo $

    ResponderEliminar
  3. Este comentario ha sido eliminado por el autor.

    ResponderEliminar
  4. Particularmente creo que se entendía bien en la entrada que se hablaba de un uso médico y no uno recreativo. Además creo que quedaba claro que se hablaba de usos de la planta para elaborar fármacos "estándar" (pastillitas, inyecciones...) y no de su consumo fumado, como ahora se utiliza en cudados paliativos para pacientes fundamentalmente de cáncer.

    En cualquier caso, espero que la explicación del autor te haya convencido.

    ResponderEliminar
  5. Lo he entendido perfectamente y estoy completamente a favor de su uso terapéutico. Sé los largos procesos que se necesitan llevar a cabo hasta que un principio activo llega a la aplicación directa fuera de ensayos clínicos.

    Lo único que quería era hacer una apreciación para los que creen que fumar marihuana es algo inocuo porque "es natural y encima se usa en medicina".
    Es decir, creo que también habéis malinterpretado mi comentario.

    ResponderEliminar
  6. La gente que dice, Es natural y por eso es inocua, o son tontos o se intentan engañar a sí mismos. Porque que yo sepa la amanita muscaria es natural, y por lo tanto inocua, Oh! wait...

    ResponderEliminar
  7. Mike, tengo una pregunta para usted: Dices que el THC sólo lo produce la Cannabis sativa. Normalmente las sustancias tóxicas (en este caso THC) de las plantas dentro de una misma familia y/o género (Cannabaceae/Cannabis en el caso que nos ocupa) suelen ser los mismos o muy parecidos de manera que actúan más o menos igual en el sistema nervioso de las víctimas (hablo por lo que sé para el campo de la defensa química de las plantas ante insectos). ¿Sabes si hay otras sustancias en cannabáceas que puedan ser usadas del mismo modo que el THC o sí hay quien lo esté estudiando? A mí me da la impresión que quizá haya una obsesión por la marihuana olvidando que puede haber otras plantas menos controvertidas socialmente que tengan el mismo efecto. Quien sabe, a lo mejor el lúpulo (otra cannabacea) vale para algo más que elaborar cerveza jajaja, o el cáñamo que nos crece por los campos y que ya está tan prohibido su consumo puede igual tener potencial médico.

    ResponderEliminar
  8. Como dices en mecanismos de defensa frente a insectos, plantas emparentadas comparten mecanismos similares, pero el THC en la naturaleza no creo que sirva para controlar insectos.
    Hasta donde yo se, el Cáñamo de los campos sigue siendo Cannabis sativa, pero con nada o prácticamente nada de THC. La maria de ocio tiene altos niveles de THC porque el hombre ha metido mano para que sea así. El THC no es el único cannabinoide con efectos farmacológicos, ya que existen unos 400 cannabinoides diferentes en la Cannabis sativa, pero es el más importante. El Cannabidiol (CBD) es el segundo en importancia y no tiene efectos psicoactivos. Además hay unos cuantos con los que se investiga como la Tetrahidrocannabivarina (THCV). Y que yo sepa, sólo los produce la Cannabis sativa, y no sus primas como el lúpulo.

    Como curiosidad, y porque no se si lo de arriba ha contestado a tu pregunta, si que hay otras plantas que produzcan sustancias que interaccionen con el Sistema Cannabinoide Endógeno. El cacao produce Anandamida (uno de los endocannabinoides con actividad similar al THC) pero para conseguir un colocón a base de chocolate, igual habría que comerse unas cuantas decenas de kilos, y eso ya sabemos todos que es contraproducente porque va al culo y a las lorzas. Además los receptores vanilloides (se llaman así) para la capsaicina, que es la molécula que produce el sabor picante de los chilis, se considera que también forman parte del sistema cannabinoide endógeno porque se activan con algunos cannabinoides.

    ResponderEliminar
  9. Gracias Mike, contestas más o menos a mi pregunta. Mmmmm se me está ocurriendo coger 12 kilos de chocolate y concentrarlos en una barrita de la felicidad, igual que Homer concentra 2 kilos de espaquetis en una barrita energética XDD.

    De todas maneras Mike, los "bichos" si se ven afectados por el THC (las arañas por ejemplo son incapades de tejer bien una tela bajo sus efectos), por lo que supongo sirve de defensa contra los defoliadores y florívoros que afecten a la planta.

    ResponderEliminar
  10. increible video.... impresionante... :)

    ResponderEliminar

Desde hace más de un año no actualizo el blog, lo mantengo online por si la información que alberga puede ser útil para alguien. Por ello ya no se permiten los comentarios.

Nota: solo los miembros de este blog pueden publicar comentarios.